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            施劍林課題組Chem.Rev.最新綜述: 用于成像和治療腫瘤缺氧的功能化探針的化學設計和合成



            【引言】


            腫瘤中的缺氧發育與其侵襲性和強烈的治療抗性密切相關,這會導致幾種類型的癌癥預后不良。臨床上常常使用侵入性氧微電極和高劑量放射線來準確檢測和有效地對抗缺氧。但是最近出現了旨在開發可用于非侵入性成像和有效治療缺氧性腫瘤的功能分子和納米材料的跨學科研究。


            近日,來自上海硅酸鹽所的施劍林研究員和劉佳男助理研究員以及上海硅酸鹽所研究員、華東師范大學教授步文博(共同通訊)概述了迄今為止發布的關于缺氧性腫瘤成像和治療的報告。首先,以熒光成像、正電子發射斷層掃描、磁共振成像和光聲成像的順序,介紹了可以非侵入式應用于圖像缺氧的各種缺氧反應探針的設計理念??偨Y了可用于有效治療腫瘤缺氧的最新功能納米材料,最后還討論了該領域研究人員面臨的挑戰和未來前景。上述內容以“Chemical Design and Synthesis of Functionalized Probes for Imaging and Treating Tumor Hypoxia”為題發表在了Chemical Reviews上。



            綜述導覽圖


            1 簡介


            當腫瘤以過大的方式生長時,腫瘤的內部的血液供應遠遠不足,導致氧氣(O2)的輸送被大大抑制。這種不足的氧氣供應幾乎不能滿足積極增殖的腫瘤細胞不斷增加的代謝需求,使得瘤內微環境顯著缺氧。因此,缺氧是所有實體瘤的常見特征。在過去二十年中,相當多的研究已經證明,缺氧性腫瘤患者生存率顯著降低。


            為了對抗缺氧,需要有效的方法來可靠地檢測甚至成像腫瘤缺氧。準確的缺氧成像將使臨床醫生不僅能夠找到那些缺氧的荷瘤患者,并且定位缺氧,還可以制定合適的治療策略,從而有助于治療結果的改善。臨床上,O2針電極法通過將細針電極插入容易獲得的腫瘤部位作為標準,使得研究者能夠定量地進行局部O2濃度的精確測量以及找出幾個特定的軌跡。而且,更有利的是,可以采用非侵入性方法來精確地映射目標區域的缺氧異質分布。


            2 低氧敏感熒光探針


            2.1 感應氧化還原狀態


            據報道,低氧微環境中的低O2濃度可能會引發各種還原物質如黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的積累。這些物質將導致剩余O2的減少,從而產生過量的活性氧(ROS)。另外,由于正常的腫瘤細胞進行有氧糖酵解,因此常常產生來自葡萄糖的乳酸,而低氧性腫瘤中的缺氧會誘導細胞中的厭氧糖酵解作用。這個過程將導致乳酸和酸中毒的產生增加,導致酸性細胞外微環境(pH值:6.5-6.9)。結果,缺氧微環境具有增強的氧化還原、ROS和酸中毒的水平。


            通常,缺氧程度與還原物質如硝基還原酶(NTR)和偶氮還原酶的局部濃度密切相關。因此,基于這些衍生物缺氧引發的分子切割特性,通過使用硝基芳族化合物,醌或偶氮苯(偶氮)衍生物作為缺氧敏感部分已經開發了許多光學探針。這些缺氧敏感探針通常是基于熒光共振能量轉移(FRET)構建的,其中FRET供體和FRET受體通過缺氧可裂解基團連接在一起。因此,可以采用分別在缺氧和正常情況下的FRET開關狀態來反映缺氧程度。




            圖1 用硝酸還原酶活化的探針的催化發光示意圖


            圖2 NADH還原探針的示意圖




            圖3 基于偶氮探針的檢測機理和化學結構


            2.2  氧分子感測


            通過開發含有氧化還原敏感性基團的缺氧探針,理論上可以監測缺氧程度。然而,當涉及具體應用時,由于它們不直接測量細胞pO2,所以這些策略可能會受到其他氧化還原物質(如谷胱甘肽和半胱氨酸廣泛存在于癌細胞中)的很大影響。因此,開發低氧敏感性探針更為重要,可以將臨床相關區域(0-15 mmHg)內的pO2值直接顯示,甚至可以在體外和體內準確地描繪O2分布。

            幸運的是,長期以來已經探索了可以被O2分子淬滅的發光探針。光致發光的O2敏感分子通?;诰哂休^長衰變輻射和壽命的染料,例如Ru2+絡合物,Ir2+絡合物和最近開發的基于卟啉的化合物,在光照射下,通過內部轉換和系統間交叉過程,指示器迅速放松至激發三重態。一旦與O2分子接觸,激發的染料分子的一部分將通過與O2分子的碰撞相互作用而淬滅,因為來自三線態的發射強度通常較低。結果,隨著氧濃度的增加,磷光的產率將隨著濃度依賴性的增加而降低。這種O2誘導的磷光猝滅效應可用于O2的直接和可逆感測。



            圖4 在O2誘導的磷光猝滅過程中主要能量轉換途徑的示意圖


            通過利用這些O2指示器,已經有許多基于單磷光發射強度變化的“ON-OFF”檢測開關的光學探針。盡管有吸引力,基于單個強度的報告信號并基于個體使用一個O2敏感染料在實際應用中容易受到探針濃度、光散射和外部環境變化(如溫度或pH值)的干擾。 由于O2濃度和熒光強度之間的實際關系總是不是線性的,沒有復雜數據處理的幫助,準確和定量地確定O2濃度是非常困難的。


            在過去十年中,研究人員已經開發出至少三種策略來克服上述缺點。一個有效的策略是依賴于復合探針的開發,該復合探針包含O2非敏感染料和O2敏感指示劑。這樣的探針可以通過同時記錄兩個波長的熒光強度來實現O2濃度的測量,從而通過將強度比與O2濃度相關聯來提供對環境影響的校正機會。檢測的一種更有效的方法是開發基于FRET的雙發射納米探針。通常,這些納米探針由熒光染料/納米顆粒組成,既作為FRET供體和熒光參照,又是O2敏感的有機染料并用作發射感應信號的受體。預計供體的相對短波長的發射將激活受體以發射更長的波長,因此這兩個發射之間的比例可以通過O2濃度來調節。第三種是磷光壽命成像,作為熒光團的固有特性,磷光壽命只能通過O2濃度改變。因此,這種壽命信號不會受到細胞、器官或甚至體內發光分子的異質分布的影響。



            圖5 通過開發量子點裝飾膜的光學O2探頭的示意圖




            圖6 用于比例測量活細胞中O2濃度的分子探針的設計概念


            2.3 同時感測氧氣和pH值


            上述探針只能報告一種缺氧相關參數。然而,缺氧的物理和化學行為通常不僅僅由一個環境因素決定,是由兩個或更多個因素(如O2濃度和pH)的相互影響在一起決定的。盡管缺氧與低氧濃度和酸中毒密切相關,但細胞外pH值和O2

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